Situada no mundo do estilo dos anos 1930 na Inkwell Isle (Ilha Tinteiro), a série segue as desventuras de Cuphead (Xicrinho) e Mugman (Caneco), um par de irmãos antropomórficos que vivem com seu avô idoso e zelador, Elder Kettle (Vovô Chaleira), em uma cabana em forma de bule. As histórias dos irmãos geralmente giram em torno deles tentando encontrar uma saída para vários problemas, ocasionalmente encontrando e interagindo com personagens da história original do videogame. Embora a série seja principalmente episódica, um enredo recorrente é o Devil (Diabo) caçando Xicrinho por sua alma, pois ele acredita que é seu por direito depois que Xicrinho perdeu um jogo de colheita de almas chamado "Soul Ball/Bola da Alma", apenas para ser sempre frustrado por Xicrinho e Caneco.